Nie wiadomo dokładnie co działo się w miejscu gdzie dziś znajduje się Mesa w czasach przedhistorycznych, można jednak przypuszczać, że było ono zamieszkałe przez co najmniej 25 tysięcy lat, tak jak cała Dolina Słońca. Pierwsi mieszkańcy dzisiejszej Arizony, o których coś wiemy, zajmowali się głównie łowiectwem. Zniknęli oni z doliny ok. 12,000 lat temu z powodu wytrzebienia zwierzyny łownej, jak sądzą uczeni, chociaż nie ma na to żadnego dowodu. Nikt nie wie do jakiej grupy etnicznej należeli ci ludzie, jakimi językami mówili i jak nazywali samych siebie. Około 9,000 lat temu osiedlili się tu ludzie żyjący głównie z prymitywnej uprawy roli, o których historycy również nie wiedzą prawie nic. Nie wiadomo też jakie ludy mieszkały tu przez 3 tysiące lat pomiędzy 12,000 a 9,000 lat temu. Około roku 300 n.e. w miejscu gdzie obecnie znajduje się miasto Phoenix i w dolinach rzek Gila i Salt, żył już tajemniczy lud nazwany przez archeologa Harolda Gladwin'a "Hohokam". Nie wiadomo dokładnie co ten zapożyczony z języka Indian Pima (O'odham) wyraz oznacza, bywa bowiem różnie tłumaczony przez różnych badaczy i historyków, wiadomo tylko że właśnie tak nazywali ich Pima-O'odham. Niektóre źródła podają, że Hohokam znaczy "ci, którzy byli tu pierwsi", według innych - "wszystko zużyte", albo "wyczerpane". Jeszcze inni autorzy podają, że wyraz ten znaczy "antyczni", "starodawni", albo "ci, ktorzy odeszli". Jedyne co wiadomo na pewno to, że Hohokam byli zdolnymi budowniczymi i że prowadzili osiadły tryb życia budując solidne osiedla z niewypalanej cegły, z wielopiętrowymi budynkami mieszkalnymi i publicznymi, z boiskami do gry w piłkę i innymi strukturami, z których wiele przetrwało do naszych czasów, i że żyli tu przez następne półtora tysiąca lat. Hohokam nauczyli się budować doskonałe kanały irygacyjne, których wykopali ponad 250 mil, i dzięki którym 450 kilometrów kwadratowych pustyni Sonora stały się żyznymi oazami i po wielu wiekach umożliwiły Europejczykom kolonizację południowej Arizony. Ok. roku 1,000 naszej ery w dolinie żyło ponad 50,000 Indian Hohokam. Ich kultura była już wtedy w pełni wykształcona i skrystalizowana i wyróżniała się spośród innych istniejących tu wtedy kultur. Okres pomiędzy rokiem 1,000 po Ch. aż do momentu ich zniknięcia na krótko przed pojawieniem się Hiszpanów (około roku 1450), uczeni nazywają Okresem Klasycznym kultury Hohokam. Do około roku 600 po Ch. na terenach zasiedlanych stopniowo przez Hohokam, żyli też Indianie Sinagua, którzy zaczęli się wkrótce przemieszczać dalej na północ, zasiedlając Verde Valley w okolicy dzisiejszej Sedony. Od ok. 1300 roku Sinagua usuwając się jeszcze dalej na północ pod naporem walecznych Apache i Yavapai, ostatecznie porzucili puebla na otwartej przestrzeni i zaczęli się osiedlać w ufortyfikowanych budowlach w ścianach kanionów. Sinagua ostatecznie zniknęli ok. roku 1450, w tym samym czasie co żyjący w dolinach rzek Salt i Gila Indianie Hohokam.
Przerażające zbrodnie popełniane dotychczas przez Apaches, Comanches i innych koczowników na nielicznych śmiałkach próbujących szczęścia w Dolinie Słońca, odstraszały nawet najodważniejszych przez kilkaset lat. Bezustanne wojny sprzymierzonych Pima i Maricopa z Apache i Yavapai uniemożliwiały budowę stałych europejskich osad. Pierwsi Europejczycy zaczęli się osiedlać w tej okolicy dopiero pod koniec XIX wieku, kiedy amerykańska armia ostatecznie rozwiązała problem grasujących tu bezkarnie Apaczów, a zbudowany w 1865 roku Fort McDowel zapwenił bezpieczeństwo osadom i wsiom. W połowie lat siedemdziesiątych XIX wieku w dolinie zapanował względny spokój, chociaż najazdy Apaches na Pima i Maricopa zdarzały sie jeszcze przez kilkanaście lat. Istniał już wtedy założony w 1872 roku rezerwat Apache San Carlos w White Mountains we wschodniej Arizonie, dokąd kawaleria USA przegnała Apaches i Yavapai z okolic Sedony, ale wiele niezależnych band i klanów jeszcze długo siało postrach w Arizonie. W marcu 1877 roku w okolicy dzisiejszej północnej Mesy pojawił się mormoński podróżnik i odkrywca Daniel Webster Jones, który kilka tygodni wcześniej wyruszył z St. George w Utah na południe, celem wyszukania miejsca na terytorium Arizony nadającego się na nową osadę. Wyprawa Jonesa była częścią programu ekspansji Kościoła Mormonów w USA i w Meksyku, w ramach której planowano zbudować cały szereg "przystanków na trasie" z Utah i Idaho do Meksyku dla koni i podróżnych. Ziemia w okolicy Salt River, gdzie zatrzymała się grupa Jonesa, okazała się jednak bardzo żyzna a system kanałów zbudowanych przez Indian Hohokam pozwolił na stworzenie wspaniałej rolniczej oazy. Na dodatek, odpierający jeszcze wtedy częste ataki Apaczów, żyjący tam Indianie Pima i Maricopa, ceniąc wysoko potencjalnych białych sojuszników, przyjęli ich z otwartymi ramionami oferując wszelką pomoc w osiedleniu się nad Salt River. Osadnikom pomógł też wydatnie założyciel sąsiedniego Tempe Charles Hayden, który pożyczył im sporą sumę pieniędzy na materiały budowlane i inne niezbędne zaopatrzenie. Planowany "przystanek na trasie" gdzie można było podkuć i napoić konia i zostać na nocleg, Utahville, stało się kwitnącą osadą, w której ludzie zamieszkali na stałe.
Jones był już wtedy poważaną osobistością w środowisku Mormonów i współpracownikiem przywódcy sekty Brighama Young'a. Jego barwne i burzliwe życie jest warte co najmniej jednego filmu fabularnego. Osierocony w wieku 12 lat, w 1847 roku Webster Jones wstąpił do ochotniczego oddziału wojskowego walczącego w wojnie Meksykańsko Amerykańskiej. Po wojnie osiedlił się w Meksyku gdzie mieszkał przez następne 12 lat. W 1851 roku, po długotrwałych i wnikliwych studiach nauk mormońskich, został tam ochrzczony jako Mormon i ożenił się z Harriet Emily Colton. W 1874, już jako bliski współpracownik Brighama Younga podjął się i dokonał tłumaczenia Księgi Mormonów na język hiszpański, a w 1890, po tragicznej śmierci żony i najmłodszego, 14-go dziecka w potężnej burzy, wydał autobiografię zatytułowaną "Czterdzieści lat pomiędzy Indianami", która jest do dziś nieocenionym źródłem informacji o życiu Indian zamieszkujących teren Doliny Słońca, o Mormonach, podboju nowych terenów i o historii dużej części Południowego Zachodu pod koniec XIX wieku.
Jest jeszcze jedna ciekawostka związana z tą barwną postacią, która może zaciekawić zwłaszcza wielbicieli kina. Daniel Webster Jones był dziadkiem znanej artystki filmowej, zmarłej w 2004 roku w wieku 96 lat Viny Fay Wray. Vina zagrała w ponad 100 filmach nakręconych przez największe studia przełomu ery filmów niemych i filmów dźwiękowych. Była z przerwami aktywna w Hollywood od 1923 roku aż do lat 90-tych XX wieku pracując dla takich wielkich firm jak Hal Roach Studios, Universal, Paramount Pictures, ABC i wielu innych. W 1997 roku odrzuciła propozycję Jamesa Camerona zagrania roli Rose Dowson Calvert w jego wielkim hicie "Titanic" z Kate Winslet w roli młodej Rose i Leonardo diCaprio. Ale najbardziej znaną rolą, tą, która zapewniła jej stałe miejsce w panteonie największych sław wielkiego ekranu, była rola Ann Darrow, złotowłosej piękności porwanej przez wielką małpę w pierwszej, klasycznej czarno-białej wersji King Konga z 1933 roku, w reżyserii Meriana Cooper'a. Vina Wray otrzymała za tą rolę niebagatelną sumę 10 tysięcy dolarów. W 1991 roku Biblioteka Kongresu USA uznała ten film za "znaczący pod względem kulturalnym, historycznym i estetycznym" i włączyła go do zbiorów chronionych w Narodowym Rejestrze Filmów (kopie filmów w tym rejestrze są przechowywane przez Library of Congress, podobnie jak inne zbiory o najwyższym znaczeniu dla kultury USA).
Jones założył swoją osadę w zakolu Salt River, tam gdzie dziś Mesa graniczy z rezerwatem Salt River Pima-Maricopa Reservation. Biegnie tam teraz Red Mountain Highway (zobacz mapę), a kilka mil na południe znajduje się jedna z najważniejszych budowli w mieście - wielka świątynia Mormonów - oraz Park Pionierów (zobacz). Niektórzy osadnicy nazywali to miejsce Fort Utah albo Utahville, inni Jonesville, na cześć mormońskiego założyciela. Osadę przemianiowano na Lehi w 1883 roku na wyraźne życzenie przywódcy kościoła, Apostoła Brigham'a Young'a. Lehi było osobnym miasteczkiem aż do roku 1970, kiedy zostało włączone w granice Mesy.
Mniej więcej w tym samym czasie kiedy Jones zakładał swój "przystanek na trasie", w okolicy pojawiła się druga grupa mormońskich osadników z Utah i z Idaho, zwana First Mesa Company. Zamiast osiedlić się w istniejącej już osadzie Jonesa, znanej wtedy pod nazwą Utahville, przybysze postanowili założyć własną osadę w okolicach dzisiejszego centrum, na wzniesieniu - skąd wzięła się nazwa miasta. Miasto pod nazwą Mesa City o powierzchni jednej mili kwadratowej zarejestrowano 17 lipca 1878 roku. Rok później, w 1979 roku, pojawiła sie jeszcze jedna grupa - The Second Mesa Company - osiedlając się w sąsiedztwie pierwszej. Swoją osadę przybysze nazwali Stringtown. Osada ta jest dziś jedną z dzielnic wielkiej Mesy. Miasto zostało oficjalnie inkorporowane, uzyskując status i prawa miejscowości w 1883 roku. Liczyło wtedy 300 mieszkańców.
Oprócz Heydena, który pomógł osadzie finansowo, jednym z ojców Mesy był też założyciel sąsiedniej osady, Dr. Aleksander John Chandler, pierwszy lekarz weterynarii w Arizona Territory. Pod koniec XIX wieku Chandler kupił rancho na południe od Mesy, gdzie studiował inżynierię i irygację. Założył potem firmę inżynieryjną i używając dostępnego już wtedy ciężkiego sprzętu i nowatorskich technik irygacyjnych poszerzył i oczyścił kanał przebiegający dziś przez centrum Mesy. Chandler zbudował też w 1895 roku pierwszy na świecie kompleks biurowy z systemem ochładzania powietrza opartym na parowaniu wody i wiatrakach. Chandler zbudował też pierwszą w okolicy elektrownię, którą miasto Mesa odkupiło od niego w 1917 roku stając się pierwszym na świecie miastem posiadającym własną wytwórnie prądu. Dochody z elektrowni, zamiast wędrować na prywatne konta właścicieli i udziałowców, zasiliły kasę miejską i umożliwiły bardzo szybki rozwój miasta.
Wkrótce oprócz białych, pochodzących z Europy Mormonów żyjących w wielkiej harmonii z Pima i Maricopa, w Mesie pojawili się Murzyni, Arabowie, i szczególnie licznie Chińczycy i Japończycy. Willie Wong, burmistrz Mesy w latach 1992 - 1996, był pierwszym burmistrzem chińskiego pochodzenia dużego miasta w USA. Od wczesnych lat 80-tych XIX wieku w Mesie osiedlali się Meksykanie i ogólnie Latinos - Latynosi, hiszpańskojęzyczni imigranci z Ameryki Łacińskiej. Stanowią oni dziś ponad 26% mieszkańców miasta.
Za wyjątkiem lat 20-tych XX wieku, liczba ludności Mesy podwajała się średnio co 10 - 12 lat. Mesa była jednym z najszybciej rozwijających się miast USA z ogromnym zapleczem rolniczym i przemysłowym. W mieście założyło swoje główne siedziby wiele największych amerykańskich firm, a budowana niedaleko tama Roosevelta przysporzyła miastu kilkanaście tysięcy nowych, stałych mieszkańców.
Dziś Mesa to nowoczesne, trzecie co do wielkości miasto Arizony. Mieszczą się tu siedziby wielkich korporacji, uniwersytety i uczelnie i Mesa wciąż przyciąga nowych mieszkańców możliwościami, miejscami pracy i ogólnym poziomem życia.
