Próby kolonizacji południowo-zachodniego wybrzeża Florydy prowadzili Hiszpanie już na początku XVI wieku. Odkrywca Florydy i człowiek, który nadał jej nazwę, Juan Ponce de León, eksplorował wybrzeże dwa razy, w latach 1513 i 1521, ale nie udało się tu założyć żadnej stałej osady ze względu na szczególną wrogość Indian Calusa i Tequesta. Ponce de León przypłacił próby eksploracji tych okolic własnym życiem, zmarł bowiem od zatrutej strzały wystrzelonej przez wojownika Calusa wkrótce po powrocie na Kubę z drugiej wyprawy w 1521 roku. Życie na wybrzeżu straciły też setki hiszpańskich żołnierzy, zakonników i niedoszłych osadników w walkach z Indianami, schwytanych i złożonych w ofierze bogom, zjedzonych w plemiennych ceremoniach albo zatłuczonych pałkami i wrzuconych do wspólnego grobu. Odkryto kilka takich grobów przy okazji różnych prac ziemnych. Według niektórych przekazów, de León lądował na kilku koralowych wysepkach niedaleko od stałego lądu, ale nie ma na pewnych dowodów.
Juan Ponce de León
Wybrzeża niektórych wysepek pojawiły się na angielskich mapach dopiero na początku XVIII wieku. Zatoki, laguny i ujścia rzek prawie całego zachodniego wybrzeża były nieznane do połowy XIX wieku, kiedy dokładniejsze badania trenu przeprowadzili Amerykanie. Okolica była jedank dobrze znana już od początku XVII wieku piratom, którzy mieli tu swoje bazy. Wszystkie okręty z New Orleans na Kubę i do Europy przepływały niedaleko południowo-zachodniego wybrzeża półwyspu florydzkiego i istnienie tu pirackich baz wydaje się całkiem zrozumiałe. Urządzali oni stąd łupieżcze wypady rabując niesłychane bogactwa i mordując załogi zdobytych okrętów. W wodach na zachód od wysp Sanibel i Captiva do dziś spoczywają dziesiątki spalonych lub zatopionych przez piratów wraków, czekających na swoich odkrywców. Niektóre zawierają pewnie niejeden skarb, piraci rabowali bowiem głównie złoto i kosztowności.
Rzeka Calusahatchee naprzeciw downtown Fort Myers Zdjęcie: Fort Myers
Szeroka na ponad dwie mile na długości 20 mil pomiędzy zwężeniem koło Beautiful Island na wschodzie i ujściem w zatoce, rzeka Calusahatchee przez wieki stanowiła prawdziwą arterię komunikacyjną dla Calusa, a później dla Indian Seminole, którzy zasiedlili te tereny kiedy nie było już na Florydzie złowrogich Calusa ani Tequesta. Setki odnóg, strumieni i rozlewisk łączyło rzekę z bagnami Everglades, a stamtąd z archipelagiem Florida Keys, skąd Calusa docierali nawet na Kubę. Bagna i cieki umożliwiały płytkim canoes również dostep do jeziora Okeechobee, rzeki Miami i do wschodniego wybrzeża. Rozlewiska, bagna i strumienie pozwoliły wielu grupom Seminoli uniknąć deportacji do rezerwatów na zachód od Mississippi River po Wojnie Seminolskiej. Wiele grup Seminole znalazło schronienie w Everglades i nie poddało się Amerykanom. Nie zostali oni nigdy pokonani ani zmuszeni ro opuszczenia Florydy, a rząd musiał w końcu uznać ich obecność. Dwie duże grupy Indian Seminole uznane formalnie przez władze jako plemiona, żyją dziś na Florydzie i są właścicielami sześciu rezerwatów w różnych okolicach stanu. Indianie Seminole są jedynym plemieniem, które nigdy nie podpisało żadnego poruzumienia ani traktatu z rządem USA, a swojej dzisiejszej pozycji nie zawdzięczają dobrej woli rządu, ale ją wywalczyli.
W okolicach dzisiejszego Fort Myers i na wyspach koralowych wzdłuż wybrzeża istniało okresowe osadnictwo białych z Kuby i z Karaibów, ale stałe osady nie powstały tu aż do XIX wieku. W latach 1830-tych ciągłe niebezpieczeństwo ze strony Seminole zagrażające osadnictwu białych, wymusiło na władzach radykalne rozwiązania. Fort Myers był jednym z pierwszych, jakie Amerykanie zbudowali nad rzeką Calusahatchee dla ochrony tych terenów. Fort okazał się niepotrzebny już w 1858 roku i został opuszczony. Po wybuchu Wojny Secesyjnej był tu przez krótki okres garnizon armii konfederackiej, ale został przejęty przez wojska unijne w 1863 roku. Pomimo, że Floryda ogłosiła secesję z Unii i należała formalnie do Konfederacji, oddziały unijne stacjonowały w forcie do końca wojny utrudniając jakiekolwiek operacje flocie wojennej Konfederacji. Podczas wojny w okolicy istniało kilka małych osad hodowców bydła. Pomimo obecności oddziałów unijnych, w okolicach fortu i ujścia rzeki Calusahatchee pojawiały się często okręty z zaopatrzeniem dla Konfederacji z Anglii i z innych krajów, przedzierające się przez unijną blokadę (Confederate blockade runners). Po zakończeniu wojny armia już na zawsze opuściła Fort Myers.
Rancho niedaleko Fort Myers, 1910 Zdjęcie: State Archives of Florida
Pierwsi nieliczni osadnicy pojawili się w okolicy fortu zaraz po zakończeniu działań, ale uznaje się, że miasto Fort Myers założył były kapitan marynarki wojennej USA, Manuel Gonzalez w lutym 1866 roku. Gonzalez znał dobrze całą okolicę dzięki wieloletniej służbie w U.S. Navy. Przez wiele lat podczas wojen seminolskich i podczas Wojny Secesyjnej, był też dostarczycielem poczty i znał każdy cal wszystkich bagien i strumieni południowo zachodniej Florydy. W opuszczonym forcie założył Trading Post dostarczając towarów nowym osadnikom i prowadząc handel z Indianami Seminole. W forcie zaczęli się pojawiać ludzie z całej południowej Florydy w poszukiwaniu brakujących materiałów budowlanych. Wiele budynków fortu dosłownie rozmontowano i wywieziono, podobnie jak uczynili Arabowie z dużą częścią kompleksu w Gizie, używając wspaniale obrobionego kamienia ze świątyń i piramid do budowy pobliskiego Kairu. Podobnie działo się też w Ameryce. Wiele opuszczonych kompleksów, baraków i koszar wojskowych zostało rozmontowanych w ciągu paru tygodni przez osiedlających się w pobliżu przybyszów z innych okolic. Bardzo cenne i trudne do uzyskania w odległych rejonach materiały takie jak cegła, kamień, drewno budowlane, okna, drzwi i cale wyposażenie - piece, instalacje oświetleniowe, podłogi, itd., stały nietknięte w porzuconych budynkach, wystarczyło je tylko rozmontować.
Centrum Fort Myers, 1920 Zdjęcie: State Archives of Florida
Na przełomie XIX i XX wieku w Fort Myers mieszkało około 1,000 osób. Wtedy właśnie rozpoczął się okres największej rozbudowy miasta. Standard budowania rezydencji prywatnych wyznaczył, dziś już zabytkowy, dom Murphy-Burroughsa w stylu neoklasycznym. W 1904 r. dotarła tu kolej jeszcze bardziej przyspieszając rozwój miasta, zaś przy First Street wzniesiono Bradford Hotel, który stoi w tym miejscu do dziś. Powstawały nowe dzielnice, ulice i hotele. Do Fort Myers doprowadzono dodatkowo jeszcze dwie linie kolejowe: Seaboard Railroad i Tamiami Trail. Dzisiaj zwiedzić można trzy zabytkowe dworce konkurujących kiedyś ze sobą kompanii kolejowych.
Henry Ford, Thomas Edison i Harvey Firestone w Fort Myers, 1929 Zdjęcie: State Archives of Florida
Większe grupy stałych osadników pojawiły się jednak w Fort Myers dopiero w latach 70-tych XIX wieku, zaś zgłoszenie Fort Myers do rejestru małych społeczności wpłynęło do stanu w 1876 r. Pierwszy hotel wybudowano w miasteczku w 1885 r., gdy liczba mieszkańców wynosiła 349 osób. W tym samym roku do Fort Myers przybył Thomas Edison, jeden z największych wynalazców wszechczasów, celem podreperowania pogarszającego się zdrowia i zmiany otoczenia po śmierci pierwszej żoby. Oczarowany urokiem tego miejsca postanowił zbudować tu letnią posiadłość. Na letnisko na Florydzie Edison namówił też przyjaciela, wielkiego przemysłowca Henry Ford'a. W ciągu 2 lat, do spółki z Ford'em, zbudował dom i laboratorium, w którym Edison dokonał wielu wynalazków, a posiadłość, z domu wakacyjnego, stała się jego głównym domem. Dziś jest tu połączone muzeum Thomasa Edison'a i Henry Ford'a. To właśnie tu Edison pracował nad swoją słynną żarówką i przetestował tysiące naturalnych i sztucznych materiałów w poszukiwaniu idealnego włókna nadającego się na element świecący w żarówce. Testom poddawano druty i włókna różnej grubości i z najróżniejszych metali i stopów, włókna węglowe, z bawełny i wszelkich innych naturalnych materiałów. Edison założył koło swojego domu wielki ogród i zasadził w nim tysiące roślin w poszukiwaniu właściwego włókna. Wraz z Henry Ford'em i Hervey Firestone'm, Edison miał też nadzieję znaleźć pośród rosnących tam drzew i roślin taką, która mogłaby się stać krajowym źródłem naturalnej gumy. Wszyscy trzej widzieli ogromny potencjał biznesowy w rozwijającym się przemyśle samochodowym. Ford był głównym twórcą tego przemysłu, a firma Firestone'a pozostawała największym pruducentem opon samochodowych przez kilkadziesiąt lat. Ogród z czasem stał się prawdziwym ogrodem botanicznym i istnieje do dziś. Edison sprowadził, w dużej części sfinansował i polecił zasadzić tysiące palm z gatunku Roystonea Regia (popularna nazwa: Kubańska Palma Królewska) wzdłuż wielu ulic Fort Myers. Miasto ma odtąd przydomek Miasto Palm. Roystonea Regia jest narodowym drzewem Kuby i spełnia ważną funkcję w liturgii Kościoła katolickego. Długie i wąskie części liści tej właśnie palmy są rozdawane wiernym w niedzielę palmową w kościołach w całej Ameryce i w większości krajów świata.
Lata 30-te XX wieku przyniosły kryzys ekonomiczny, podobnie jak w całej Ameryce. Niektóre inwestycje jednak zrealizowano właśnie wtedy. Przykładem jest Edison Bridge, Federal Building oraz Yacht Basin. W tej miejskiej bazie morskiej podczas II Wojny Światowej mogło stacjonować jednocześnie aż 50 łodzi straży wodnej. Dziś przystań może ich pomieścić 246.
Podczas II Wojny Światowej w każdym powiecie Florydy istniało wojskowe lotnisko, ponieważ wspaniałe warunki klimatyczne pozwalały na szkolenie pilotów i odbywanie lotów treningowych przez cały rok. Do baz powietrznych w powiecie Lee, w którym leży Fort Myers, przyjechały tysiące osób personelu wojskowego, a ich rodziny najczęściej osiedlały się w mieście lub w najbliższej okolicy. Takie osiedla tuż obok miasta włączano sukcesywnie do jego granic. Po wojnie wiele żołnierskich rodzin zostało w Fort Myers na stałe, zajmując byłe wojskowe osiedla, które teraz stały się częścią miasta. Pozostający tu po wojnie żołnierze poważnie przyczynili się do wzrostu populacji. Podobnie jak w innych częściach Florydy, lata powojenne odznaczały się systematycznym wzrostem ruchu turystycznego i rozbudową miasta. Downtown Fort Myers oraz inne najstarsze dzielnice zachowały szczęśliwie swój dawny urok, wabiąc do dziś tysiące turystów każdego roku. Fort Myers na szczęście nie stał się metropolią.
