Zaledwie kilkanaście lat po tym, jak Krzysztof Kolumb dotarł do Nowego Świata w 1492 r., Hiszpanie przejęli już większość karaibskich wysp, czyniąc je koloniami. W 1511 roku do Hiszpanii dotarły pierwsze wieści o nieodkrytych jeszcze wyspach niedaleko Hispanioli (Kuba). W nagrodę za wcześniejsze zasługi oraz dla powstrzymania coraz bardziej nabrzmiałego konfliktu między koroną i władzami w koloniach, a synem Krzysztofa Kolumba Diego Colón'em, król Hiszpanii Ferdynand wydał zgodę na dalsze poszukiwania i zlecił to zadanie ówczesnemu gubernatorowi Puerto Rico, Juanowi Ponce de León. W marcu 1513 roku de León, wraz z kronikarzem Antonio de Herrera i z grupą 200 przyszłych osadników i żołnierzy, wyruszył w trzy okręty dalej na zachód. Ponce de León miał też nadzieję odnaleźć słynną Fontannę Młodości, o której słyszał od Indian Taino, było to zresztą głównym powodem zorganizowania wyprawy, ponieważ jej woda miała właściwości odmładzające, na co bardzo liczył starzejący się de León. Według Indian, fontanna miała się znajdować na jednej z wysepek na zachód od Hispanioli. Opowieści o fontannie młodości i o jej cudownych właściwościach snuto w Starym Świecie od czasów sumeryjskich, a od odkrycia nowych ziem po drugiej stronie kuli ziemskiej, zainteresowanie tym tematem wzrosło niepomiernie. O fontannie rozprawiali wszyscy, huczały o niej targi i portowe tawerny, rozmawiano o niej w biskupich pałacach, na dworach i w wojskowych koszarch. Hiszpanie nigdy nie znaleźli fontanny, ale odkryli Florydę i jej południowe wysepki. 2 kwietnia 1513 roku, z pokładu swojego statku po ujrzeniu na horyzoncie lądu, Ponce de León ogłosił uroczyście przyłączenie wszystkich nowych ziem do Hiszpanii. De León lądował w okolicy St. Augustine, lub trochę dalej na południe, w okolicy dziesiejszego Melbourne Beach, ale wydaje się to fałszerstwem, którym próbowano usprawiedliwić rzeź fracuskich Hugennotów z Fortu Caroline 50 lat później. Teren zajęty przez Francuzów miał rzekomo należeć wcześniej do Hiszpanii, czego dowodem był zapis pozycji lądowania statków na brzegu w księdze pokładowej jednego z okrętów de León'a, dokonany na podstawie pomiaru w południe dnia poprzedniego przy pomocy sekstantu i astrolabium.
Ponce de León zabawił na wybrzeżu kilka dni, po czym skierował swoje trzy statki na południe, celem lepszego zbadania odkrytego właśnie lądu. 8 kwietnia 1513 roku wszystkie trzy statki natknęły sie na bardzo mocny prąd morski, który uniemożliwił im dalsze żeglowanie na południe, a najmniejszy z okrętów de León'a, San Cristobal, został zepchnięty tak daleko na północ, że odnalazł się dopiero dwa dni później. Ponce de León odkrył jeden z najmocniejszych prądów morskich, płynący od równika aż do wybrzeża Anglii Golfstrom. Przez następnych kilkaset lat Golfstrom był wykorzystywany przez wszystkie statki płynące z kolonii w Ameryce do Europy, zapewniając szybką podróż przez Atlantyk bez wględu na wiatry.
Ominąwszy prąd i płynąc wzdłuż wybrzeża, 4 maja 1513 roku wyprawa dotarła w okolice dzisiejszej Biscayne Bay, gdzie na jednej z wysepek nazwanej Santa Marta (Key Biscayne), de León zarządził przerwę w podróży. Żyjący tu Indianie Tequesta nie zaatakowali Hiszpanów pozwalając im nawet na lądowanie na stałym lądzie u ujścia rzeki Miami. Płynąc dalej na południe, de León natknął się na długi archipelag małych wysepek i płycizn ciągnących się od zatoki i wysepki Santa Marta, daleko na południowy zachód. Kształty płaskich wysepek widzianych z pokładu statku wydały się de De León'owi podobne do leżących na ziemi ludzkich postaci, dlatego cały archipelag de León nazwał Los Martires - Męczennicy. Znalazłszy w końcu przesmyk między wysepkami w pobliżu dzisiejszego Key West, de León skierował się na północ i lądował gdzieś w okolicy zatoki Charlotte. Wyprawa okazała się fiaskiem, próby osiedlenia się Hiszpanów na półwyspie od zachodu spotkały się z gwałtownym odporem ze strony Indian Calusa, którzy zaatakowali okręty de León'a z małych, zwinnych canoes, zadając im dotkliwe straty. De León nie zarzucił kotwic nigdzie w okolicy archipelagu zamieszkałego przez Indian Tequesta i jeszcze bardziej wrogich Calusa, którzy na widok hiszpańskich okrętów wymachiwali na brzegu swoimi dzidami. Przez następne kilkaset lat jedynymi mieszkańcami archipelagu byli Indianie Calusa i Tequesta.
W 1521 roku Ponce de León zorganizował jeszcze jedną, ostatnią w swoim życiu wyprawę na zachodnią Florydę. Hiszpanie chcieli lądować na zachodnim brzegu półwyspu ze stanowczym planem założenia tam nowej kolonii. De León znów zabrał na pokłady swoich statków co najmniej dwustu ludzi - rzemieślników wszelkich specjalności, rolników, żołnierzy potrzebnych do rozprawienia się z Calusa i do utrzymania później garnizonu, wszystkich z rodzinami, księży i zakonników, których zadaniem było założenie misji, oraz dużą ilość zwierząt - koni, krów, świń, kóz i wszelkiego drobiu. Znaną już trasą na południe od archipelagu Los Martires, wyprawa dotarła do dzisiejszej zatoki Chartlotte, ale i ta ekspedycja okazała się fiaskiem z powodu wciąż wojowniczych i wrogich Indian Calusa. Ponce de León zmarł wkrótce po powrocie na Hispaniolę z powodu gnijącej rany od zatrutej strzały, jaką został ugodzony w udo. W walkach z Indianami zginęło wtedy wielu hiszpańskich żołnierzy, niedoszłych osadników, zakonników i księży (zobacz: krótka historia Tampy).
Calusa i jezuicki misjonarz Rycina: Courtesy Marald Clark
Hiszpanie nie chcieli już więcej zasiedlać zachodniego wybrzeża Florydy, próbując jedynie ustanowić tam dwie czy trzy misje katolickie, ale za każdym razem były to próby nieudane. Nie było też prób kolonizowania wysepek archipelagu Los Martires, jako zbyt pustych, dzikich i nie nadających się do zamieszkania przez białych ludzi. Żyli tam zresztą Tequesta i złowrodzy Calusa, archipelag przez wiele lat nie przedstawiał więc żadnej wartości. Tylko jedna, wysunięta daleko na zachód wyspa leżąca na trasie z Havany na Kubie do garnizonów w dzisiejszej Alabamie, na trasach przetartych jeszcze przez wyprawy Pánfilo de Narváez'a w 1528 roku (zobacz: Krótka historia Colorado) i Hernando de Soto w 1539, przedstawiała jakąś wartość dla żeglugi. Ważniejszym atutem tej wyspy był fakt, że miała ona naturalny głęboki port w zatoce, pozwalający na wpływanie pełnomorskich statków, zamiast cumowania kilka mil od brzegu. Hiszpanie zdołali założyć na wyspie garnizon, wokół którego powstała rybacka wioska i port, który okazał się ważnym punktem na trasie z Hawany do Nowego Orleanu, kiedy Francja przezkazała Hiszpanom Louisianę.
Kilkuset ostatnich Calusa, którzy przetrwali epidemie europejskich chorób, wojny i upadek ich państwa, Hiszpanie przenieśli na Kubę w 1763 roku, kiedy Floryda została przejęta przez Anglików. Półwysep razem z archipelagiem był formalnie własnością Anglii przez następne dwadzieścia lat, aż do zakończenia Amerykańskiej Rewolucji, ale ani Anglia ani Hiszpania nie kontrolowały wnętrza półwyspu ani żadnej z wysepek Florida Keys. Przez cały okres angielskiego panowania na Florydzie, Cayo Hueso - Key West - Hiszpanie nazywali "Norte Havana" - "Północna Hawana", uważając cały archipelag za własny, a hiszpańskie władze na Kubie aż do odzyskania Florydy w 1783 roku wydawały rybakom licencje i zezwolenia na połowy i na ich przerób na wyspach, nie bacząc na fakt, że Floryda należała przecież do Anglii.
Hiszpanie nazwali ostatnią wyspę w archipelagu Los Martires, Cayo Hueso. Nie wiadomo dokładnie kto i kiedy nadał jej taką nazwę, wiadomo jednak, że wyraz "cayo" na określenie małej wyspy pojawia się później w hiszpańskich źródłach, czyli że wszedł w użycie. Wyspa to po hiszpańsku "isla", albo "isleta" - wysepka, mała wyspa. "Cayo" to wyraz zapożyczony z języka Indian Taino, żyjących na Kubie w czasie jej kolonizacji, oznaczający mała wyspę. Hueso to po hiszpańsku "kości" - "Cayo Hueso" znaczy więc dosłownie "Wyspa Kości". Zgodnie z legendą, powtarzaną nawet w poważnych opracowaniach, Indianie, wypychani ze swoich odwiecznych ziem, uciekali na zachód i na płudnie. Silniejsze plemiona spychały z kolei słabsze jeszcze dalej, aż w końcu Indianie nie mieli się już gdzie podziać. Taki właśnie los spotkał Indian Calusa, którzy zepchnięci do morza przez bardziej wojownicze plemiona, znaleźli schronienie na wyspie. Ale i tam spotkało ich w końcu nieszczęście, ponieważ inne ludy były nadal spychane na południe, na wyspie wybuchła więc wielka wojna, której rezultatem była całkowita anihilacja Calusa. Przybyli tam później Hiszpanie zastali już tylko same, zbielałe w słońcu kości, szczątki ludzi, których nie miał już nawet kto pochować. Stąd wzięła się hiszpańska nazwa Cayo Hueso. Tyle romantyczna wersja, którą podają przewodniki i w którą chętnie wierzą turyści.
W rzeczywistości, Hiszpanie nie znaleźli na wyspie tysięcy zbielałych kości, może jedynie szkielet jakiejś wyrzuconej przez fale ryby, a nazwa pochodzi od małego krzewu rosnącego prawie na wszystkich wysepkach Karaibów, nazywanego potocznie "siedmioletnią jabłonią" (genipa clusiifolia). Roślina toleruje bardzo mocne zasolenie, rośnie w tropikalnych klimatach i na piasku, tuż nad morzem i znosi doskonale słoną wodę. Po kilku latach od zasadzenia, krzew o dużych, soczysto-zielonych liściach kwitnie po czym wydaje zielonkawe owoce wielkości małych gruszek. Owoce są wprawdzie jadalne, ale nie należą do najsmaczniejszych, dlatego jadają je głównie ptaki i ryby. Roślina jest powszechna na wszystkich wyspach Florida Keys i w wielu innych miejscach wybrzeża. Hiszpanie nazywali ją "árbol de hueso", "kościane drzewko", ale nazwa ta nie ma nic wspólnego ze szkieletami poległych Indian. W wolnym tłumaczeniu Cayo Hueso znaczy "Wysepka, na której rosną drzewka siedmioletniej jabłoni".
Przetrwało kilka angielskich map z lat tuż przed amerykańską rewolucją w 1776 roku przedstawiających Karaiby i rejon południowej Florydy, na których użyto wyrazu "Key" i "Keys" (l.mn.) w odniesieniu do archipelagu Los Martires. Hiszpańskie "Cayo" Anglicy przekręcili na "Key" i tak już zostało, chociaż wyraz ten (po angielsku "klucz") nie ma żadnego sensu w odniesieniu do małych koralowych wysepek. Anglosasi przekręcili tak setki hiszpańskich i francuskich wyrazów i albo zachowali pisownię wymawiając je po swojemu, albo zachowali przybliżone brzmienie zmieniając zupełnie pisownię. W obu przypadkach zangliczone w ten sposób wyrazy są trudne do rozpoznania. Dzięki takiemu zabiegowi archipelag wysepek na południu Florydy nazywa się dziś Florida Keys.
Wyraz "Key" w nazwach wysepek jest chyba raz na zawsze rozstrzygnięty, ale pozostaje jeszcze problem z drugą częścią nazwy "Key West" - "West". Niektóre wersje podają, że nazwa pochodzi stąd, że Key West jest ostatnią, najdalej na zachód wysuniętą wyspą archipelagu. Jest to oczywiście nieprawda, już Hiszpanie wiedzieli doskonale, że archipelag ciągnie się o wiele dalej na zachód, a w odległości ponad 70 mil od Key West są jeszcze Long Key, Lush Key i Garden Key, na której Amerykanie zbudowali obronny Fort Jefferson. Jeszcze dalej jest Loggerhead Key ze słynną latarnią morską. Key West nie jest wcale najdalej na zachód wysuniętą wysepką archipelagu Florida Keys. "West" w nazwie - podobnie jak w przypadku "cayo" - jest przekręconym wyrazem hiszpańskim i pochodzi od tego samego wyrazu "hueso". Zgłoska "H" jest w nim niema, niewymawiana, a "O" na końcu jest słabo słyszalne. Hiszpanie wymawiali tą nazwę "kajo ueso" z prawie niwsłyszalnym "O" na końcu obu wyrazów. Wymawiana przez Anglików nazwa brzmiała "kaj ues", prawie identycznie jak hiszpańskie "kajo ueso". Anglicy używali po prostu oryginalnej, hiszpańskiej nazwy wysepki, którą jeszcze bardziej przekręcili Amerykanie, zamieniając "kaj" na "key" a "ues" na "west".
Przez następne 200 lat na wysepkach archipelagu nie działo się prawie nic, poza ruchem okrętów, które zawijały tu z rzadka, głównie dla uzupełnienia zapasów wody. Przez Cieśninę Florydzką przepływały wszystkie okręty z Nowej Hiszpanii zmierzające do Europy, aż do utraty przez Hiszpanię jej amerykańskich kolonii, ale nie zatrzymywały się na Cayo Hueso, chyba że w nagłej potrzebie. Statki wypływające z portów w Meksyku i w Texasie i płynące do Europy szybko wpadały w Golfstrom, który wpływa do Zatoki Meksykańskiej na południe od Kuby, zatacza wielki krąg w Zatoce i wypływa z niej przez Cieśninę Florydzką, między Key West i Kubą, nabierając tam szybkości i mocy, dlatego kapitanowie nie tracili czasu na postoje na małej wysepce. Port w Key West obsługiwał więc prawie wyłącznie statki na trasie Havana - Nowy Orlean. Sporo statków wpłynęło tu na mielizny, a jeszcze więcej rozbiło się na rafach, co w pewnym okresie istnienia Key West stało się podstawą ekonomii całej wyspy. Na pozostałych wysepkach, nieskolonizowanych jeszcze przez wiele dziesięcioleci, pojawiały się też statki pirackie ukrywające się przed hiszpańskimi karawelami i dla pobrania wody lub przeparowadzenia niezbędnych napraw. Piraci pod koniec XVIII wieku byli wielkim problemem tych wód i dopiero w 1823 roku ostatecznie wytrzebiła ich specjalnie w tym celu utworzona amerykańska flota antypiracka.
W 1815 roku, cztery lata przed przekazaniem wysp USA (układ Adams-Onis z 1819 roku, zobacz: Krótka historia Florydy), za zasługi dla królestwa i narodu, hiszpański gubernator Florydy Don Juan de Estrada, przekazał stacjonującemu w St. Augustine oficerowi Hiszpańskiej Królewskiej Artylerii, Juanowi Pablo Salas'owi, prawa własności do wyspy Cayo Hueso, w archipelagu Los Martires. Siedem lat później, w styczniu 1822 roku, za cenę dwóch tysięcy dolarów bezwartościową w oczach artylerzysty Juana Salasa wyspę, kupił od niego amerykański businessman John Simonton z Mobile, Alabama, który trafnie ocenił potencjał i militarne znaczenie głębokiego portu dla potężniejących z każdym dniem Stanów Zjednoczonych. Po nabyciu praw, Simonton podzielił ją na cztery części i trzy z nich sprzedał innym businessmanom: jedną ćwiartkę kupili współnie panowie konsul i agent handlowy USA w Havanie, drugą niejaki John Whitehead, a trzecią John Flemming. Wkrótce potem, konsul i przedstawiciel handlowy odsprzedali swój udział niejakiemu Pardon C. Greene, który przeniósł się na wsypę na stałe. Simonton zdołał przekonać ważnych ludzi w marynarce wojennej USA co do wielkiego znaczenia jedynego pełnomorskiego portu pomiędzy Havaną na Kubie a Galveston i Nowym Orleanem i sprawa założenia tu bazy marynarki wojennej, czyli dzierżawy terenu pana Simontona rządowi USA za wielkie pieniądze, wydawała się pewna.
Na wyspach nie wydarzyło się nic godnego uwagi historyka aż do marca 1822 roku, kiedy Komandor Porucznik Matthew C. Perry, działając z rozkazu Sekretarza Marynarki Wojennej USA przekonanego co do słuszności zbadania Key West pod kątem przydatności dla amerykańskich operacji na Karaibach, wpłynął szkunerem USS Shark do portu Key West, dokonał pewnych wstępnych pomiarów terenu, zaistalował na brzegu amerykańską flagę przejmując w ten sposób wyspę w imieniu Stanów Zjednoczonych i odpłynął. W momencie przejęcia Key West przez Komandora Perry'ego, wyspa była prywatną własnością i Simonton miał na myśli raczej wynajem albo wieloletnią dzierżawę, a nie przejęcie.
Ale to dopiero początek pierwszej w historii Florydy, wielkiej afery gruntowej. Miesiąc później, w kwietniu 1822 roku na scenie pojawił się nie byle kto, ale sam były gubernator South Carolina, emerytowany generał John Geddes z Charleston, z papierami potwierdzającymi prawa do wyspy. Wkrótce okazało się, że Juan Pablo Salas był oszustem i sprzedał Key West dwa razy: adwokatowi Johnowi Strong i później Johnowi Simonton. Jakby tego wszystkiego było mało, adwokat Strong też był niezłym hochsztaplerem i też sprzedał Key West dwa razy: niejakiemu George'owi Murray i wspomianemu wcześniej gubernatorowi John'owi Geddes'owi. Oprócz czterech właścicieli podzielonej już przez John'a Somonton'a wyspy, prawa do Key West zgłaszali taraz jeszcze dwaj inni właściciele, oraz rząd USA.
Nie bacząc na żadne papiery ani na decyzje sekretarzy i komandorów, rozwścieczony sytuacją gubernator Geddes mający wciąż rozliczne kontakty polityczne i wojskowe, skontaktował się niezwłocznie z kapitanem szkunera Marynarki Wojennej USS Revenge, stacjonującego właśnie w porcie Key West, i polecił mu zajęcie wyspy. Kapitan przejął Key West w kwietniu 1822 roku, ku wielkiemu niezadowoleniu wszystkich pozostałych "właścicieli".
Sprawa Key West trafiła do sądu. Podczas rozprawy okazało się, że prawa własności Juana Salasa do wyspy były legalne i muszą być respektowane na mocy układu Adams-Onis z 1819 roku, i że kontrakt sprzedaży wyspy John'owi Strong miał poważne uchybienia prawne, co czyniło go nielegalnym. Jedynymi właścicielami był John Simonton i jego trzej wspólnicy. Roszczenia pozostałych właścicieli, w tym gubernatora Geddes'a, zostały załatwione polubownie między nimi i Juanem Salas'em. "Zakupione" od Hiszpanii Terytorium Florydy zostało inkorporowane specjalnym aktem 30 marca 1822 roku. 8 stycznia 1828 roku Florida Territory, jako terytorium administracyjne USA, kolejnym specjalnym aktem inkorporowało Key West. Wyspa przestała być prywatną własnością. W rękach właścicieli pozostały tylko działki budowlane, na których powstało później miasto.
Największa plagą tamtych burzliwych czasów, kiedy wydawało się, że nowy porządek w tej części świata wyłania się powoli z porewolucyjnych chaosów i staje się faktem, byli wciąż piraci. Nie przestrzegający żadnych norm, bezlitośni i barbarzyńscy mordercy i bandyci siali postrach na wszystkich wodach Karaibów i dalej, aż do wybrzeża South Carolina na północy i do portugalskiej Brasils na południu. Od końca XVI wieku przez Karaiby przechodziły wszystkie statki wywożące do Hiszpanii najcenniejsze artykuły z hiszpańskich kolonii w Ameryce, w tym ogromne ilości złota, srebra i drogich kamieni. Zwinne karawele pierwszych odkrywców zastąpiono teraz wielkimi transportowymi galeonami wypełnionymi po brzegi wszystkim co można sobie tylko wyobrazić. Okręty z Hiszpanii też nie wracały puste. Do kolonii zwożono sprzęty i meble, materiały budowlane i narzędzia, drogie instrumenty, stroje, kapelusze, strusie pióra i koronki, wina i wytworne tkaniny dla nowo powstającej kolonialnej arystokracji, a z Afryki przybywały okręty z upchanymi jak sardynki niewolnikami, których ceny na targach szły stale w górę. W XVII wieku ważnym graczem w Ameryce stała się też Anglia, której statki również wywoziły niezmierzone bogactwa i tak samo jak hiszpańskie były łupione przez piratów przy każdej nadarzającej się okazji.
Tysiące małych wysepek, ukrytych za rafami zatok i lagun stanowiły schronienie dla setek pirackich załóg przez trzysta lat. Potęgi kolonialne walczące ze sobą o tereny w koloniach i prowadzące wojny na starym kontynencie, nigdy nie doszły do porozumienia w sprawie wspólnego zwalczania piractwa. Anglia po cichu bardzo aktywnie wspierała korsarzy łupiących okręty hiszpańskie, francuskie i wszystkie inne, a Hiszpanie przymykali oczy na rozbój na morzu jeżeli dotykał Anglików, Holendrów i Francuzów. Wielu piratów brało udział w wojnach i rewolucjach w koloniach, za co byli nagradzani tytułami szlacheckimi albo majątkami, inni zawisali na szubienicach w Charles Town albo w St. Augustine. Akty piractwa były zawsze karane stryczkiem, później srogie kary groziły również za handel zrabowanymi przedmiotami, ale wielu zwolnionych ze służby byłych żołnierzy i marynarzy, którzy nie mieli żadnego zawodu poza fachem marynarskim, nie mogło znaleźć płatnego zajęcia w krajach, w których były tylko plantacje. Nikt tu nie płacił za pracę przy tytoniu, bawełnie albo trzcinie cukrowej, takie rzeczy robili najpierw porywani z karaibskich wysepek w niewolnictwo Indianie, a później Murzyni. Kapitanowie statków pirackich mieli o wiele więcej chętnych do pracy niż byli w stanie przyjąć. Interes kwitł wyśmienicie, a zrabowane przedmioty, pomimo kar, chętnie kupowali nawet średniozamożni mieszkańcy kolonii z powodu ich niskich cen. Na wielu wyspach powstawały całe pirackie miasta, a Port Royal na brytyjskiej Jamajce był przez wiele dziesięcioleci prawdziwą stolicą piratów. Sprzedawano tu zrabowane bogactwa, dokonywano podziału łupów między piratami a angielskimi władzami wyspy i trwoniono resztę w domach uciech i w tawernach, do czasu aż zagrożona została poważnie żegluga angielska. W 1721 roku król Jerzy I wydał specjalny dekret zwany Piracy Act, rozkazujący agresywne zwalczanie wszelkich przejawów piractwa, ale działania Anglików były mało skuteczne. Dopiero nowa potęga, niezainteresowana głównie wywożeniem bogactw gdzie indziej, lecz chroniąca swoje interesy na miejscu, była w stanie zlikwidować piractwo na zachodniej półkuli. W lutym 1823 roku David Porter, komander Marynarki Wojennej USA, otrzymał rozkaz zorganizowania na wyspie wojennej floty celem likwidacji piractwa na Karaibach. Komandor wywiązał się z tego obowiązku wyśmienicie. Od 1828 roku nie było ani jednej napaści piratów na statki na wodach karaibskich, a sam fach przestał istnieć w tych okolicach.
Wrak na rafie koralowej Zdjęcie: United States Naval Institute
W 1825 roku uchwalona została ustawa o wrakach, zgodnie z którą wszystkie odzyskane z rozbitytch i zatopionych okrętów towary mogą być wwiezione do USA jeżeli przeszły przez port wejścia (port of entry). W 1828 roku rząd USA nadał Key West taki status i wydał polecenie zorganizowania urzędu celnego. Wody dookoła wysp przestały być niczyje i stały się wodami terytorialnymi USA, a statki przywożące towary transportowane przez Key West dalej wgłąb USA, musiały teraz przejść odprawę celną. Przybrzeżne mielizny, rafy koralowe i płytkie wybrzeża były usiane wrakami hiszpańskich galeonów, które tonęły tu od XVI wieku. Były ich setki i wydobycie znajdujących się w nich bogactw stało się lukratywnym zajęciem w wielu rejonach Ameryki, a w okolicach Key West, prawdziwym przemysłem. Businessmani mówią, że najważniejsza jest zawsze lokalizacja. Cieśnina Florydzka niedaleko Key West oraz przesmyki między wyspami były najczęściej uczęszczanymi szlakami morskimi w tej części świata, zwłaszcza trasa między Kubą a Key West, którędy przepływa potężny Golfstrom, z którego do dziś korzystają kapitanowie frachtowców. Siedem mil od Key West czai się tuż pod powierzchnią wody największy wróg drewnianych statków: ostra jak piła tarczowa rafa koralowa, ciągnąca się aż do Miami. Sztorm, burza, silny wiatr i nie ściągnięte w porę żagle, błąd pilota albo zła decyzja kapitana, i wyładowany po brzegi galeon stawał się wrakiem. Cierpliwe oczekiwanie na kolejnych rozbitków i wydobywanie zatopionych ładunków stało się głównym zajęciem wielu mieszkańców Key West. W latach 1828 - 1850 Key West było najbogatszym miastem w USA i największym miastem na Florydzie - głównie dzięki ruchliwej morskiej trasie i rafom koralowym.
20 grudnia 1860 roku South Carolina ogłosiła secesję z Unii. W ślad za nią poszło sześć innych stanów Głębokiego Południa, w tym Floryda, która wyszła z Unii jako trzecia 10 stycznia 1861 roku. Siódmego lutego 1861 roku Konfederacja Stanów Zjednoczonych Ameryki ogłosiła prowizoryczną konstytucję, zastąpioną stałą 11 marca tego samego roku. Do końca maja do Konfederacji przystąpiły jeszcze cztery inne stany. W tym samym czasie Korpus Inżynieryjny U.S. Army zakończył budowę Fortu Zachary Taylor na Key West, w którym stacjonowała teraz pokaźna załoga marynarki wojennej USA. Key West, tak jak cała Floryda, stało się miastem konfederackim, na większości domów powiewały flagi Konfederacji, nastroje ludności były otwarcie wrogie Unii. Mimo to, przez całą wojnę nie doszło tu do żadnych konfliktów ani ekscesów. Oddziały Unii nie musiały zdobywać miasta, nie padł tu ani jeden strzał, ale obywatele głośno i otwarcie wyrażali swoje opinie o Północy. Ktoś powiedział zaraz po wojnie, że żeby się dostać z Key West na konfederackie Południe, trzeba było jechać na północ. Fort Taylor okazał sie jeszcze jednym zbawieniem dla Key West. Garnizon był głównym centrum dowodzenia unijnej floty blokującej Zatokę Meksykańską. W Cieśninie Florydzkiej okręty Unii przechwyciły wiele statków Konfederacji z cennymi towarami na eksport do Europy, rekwirowano też statki z zagraniczną pomocą dla Konfederacji. Wszystkie trafiały do portu Key West, skąd ich zawartość była odpowiednio rozdysponowywana. Konfederackie Key West ogromnie skorzystało na unijnej blokadzie Zatoki Meksykańskiej. Przeprowadzony tu po wojnie, w 1870 roku spis powszechny ujawnił, że w mieście mieszka 5,675 osób. Zaledwie pół wieku wcześniej, na wszystkich wyspach całego archipelagu Florida Keys żyły tylko 133 osoby.
Przybyli na Florida Keys po usunięciu piratów osadnicy zakładali sady cytrusowe, tamaryndowe i plantacje drzew chlebowych. Na najbardziej na południe wysuniętych wyspach dominowały sady ananasowe, a powstała tam pod koniec XIX wieku fabryka dostarczała puszkowanych ananasów dla całych wschodnich Stanów Zjednoczonych. Na wyspie Big Pine Key powstał zakład przetwórstwa rekinów, których skóry należą do bardzo cennych surowców. W 1831 roku w Key West była tylko jedna mała wytwórnia cygar, ale w wyniku wojny niepodległościowej na Kubie (pierwsza rewolucja kubańska, 1895-1898) do Key West przybyło kilka tysięcy uchodźców, głównie byłych poracowników kubańskich wytwórni cygar. W 1890 roku na Key West działało już 129 fabryk, w których zwijano ręcznie najwyższej klasy cygara z kubańskiego tytoniu. Po przeniesieniu wytwórni cygar Vincente Martinez Ybor'a do Tampy w 1885 roku, Key West stało się jednym z największych centrów poławiania gąbek w Ameryce, choć znów na krótko, bo i ten biznes przejęła Tampa, gdzie istniała lepsza sieć transportowa. Później, Key West przez kilkadziesiąt lat było jednym z największych centrów poławiania krewetek, które nazwano tu "różowym złotem".
Najlepszym biznesem Key West - poza turystyką - był jednak uchwalony 17 stycznia 1920 roku Volstead Act, czyli Prohibicja. Rodzima produkcja "moonshine" nie była tu tak opłacalna jak w Kentucky, Tennessee czy w Pensylvanii, bardzo lukratywny był natomiast szmugiel rumu i piwa z Kuby, ginu, whiskey i żytniej wódki z Anglii przez Nassau na Bahamach i innych trunków skąd się tylko dało. Pomimo istnienia tu fortu i garnizonu, przerzut alkoholu i przeładunki na małe łodzie w porcie, odbywały się w biały dzień i prawie całkiem jawnie. Kontrabandę przeładowywano też często na małe łodzie na pełnym morzu, skąd ginęły one później w nieskończonym labiryncie raf i mierzeji wokół Key West, jak kiedyś slupy i szkunery karaibskich piratów. Tysięcy zatoczek i lagun, wąskich przesmyków i płycizn nie były w stanie upilnować żadne okręty. Prohibicja uratowała miasto wtedy, kiedy skończył się definitywnie okres drewnianych żaglowców uzależnionych od wiatrów i prądów, a na morzach zjawiły się o wiele mocniejsze i prawie całkiem niezależne od pogody parostatki. Żadne niesprzyjające wiatry nie spychały już okrętów na rafy i drugi najlepszy biznes na Florida Keys - wyławianie skarbów z zatopionych wraków - skończył się nieodwołalnie.
Przez większość swojej historii, Key West było małą osadą prawie na końcu świata, o której wiedziały tylko stare morskie wygi i paru geografów. Miasto nie miało żadnego wyjątkowego charakteru w czasach, kiedy na Karaibach rządzili korsarze (nie było zresztą wtedy nawet miastem, ale małą osadą w której uzupelniali zapasy wody), ani nawet później, kiedy amerykańska marynarka wojenna wytrzebiła ich do ostatniego. Key West było nieciekawą mieściną nawet wtedy, kiedy powstały tu zakłady tytoniowe i kiedy poławiano tu krewetki. Key West stało się sławne dopiero wtedy, kiedy Henry Flagler dociągnął tu swoją linię kolejową. Trzeba było być nie lada wizjonerem, żeby wtedy, widząc tą nędzną mieścinę na końcu świata, zdecydować się na wielomilionową inwestycję, w takim miejscu! Prawie całe wschodnie wybrzeże Florydy oraz Florida Keys razem z Key West, zawdzięczają rozwój i znaczenie temu jednemu człowiekowi. Flagler był bowiem nie tylko przemysłowcem i genialnym businessmanem, ale wizjonerem realizującym fantastyczne plany - nie tylko dla pieniędzy. Ciąg hoteli, resorts i linia kolejowa od Jacksonville do Miami i później dalej, do Key West, stały się fundamentem, na którym zbudowana została cała późniejsza wakacyjna infrastruktura, a stan stał się turystycznym centrum Ameryki. Dopiero kiedy zachęceni przez niego bogaci ludzie z Północy zaczęli spędzać na Florydzie swoje zimowe wakacje i zostawiać tu miliony w hotelach i pensjonatach, liczące po kilkuset mieszkańców osady zaczęły się zamieniać w tętniące życiem centra wypoczynku i rozrywki. O charakterze Key West przesądzili przyjezdni, ludzie z gotówką, tacy, którzy łatwo wydawali setki i tysiące dolarów podczas krótkiego pobytu, a nie miejscowi rybacy i zwijacze cygar z pensją 10 dolarów tygodniowo. Uroku Key West, jego kolorowych, drewnianych domków, wąskich uliczek i najpiękniejszych zachodów słońca nie odkryli jego mieszkańcy, ale Henry Flagler, a po nim tysiące turystów. Miasto rozroslo się we wszystkich kierunkach, na tyle na ile pozwolił ocean, a nawet jeszcze dalej dzięki milionom ton skał, kamieni i ziemi, którymi zasypano laguny i zatoczki, powiększając obszar wyspy i miasta prawie o jedną trzecią. Na Key West pojawiły się wytworne wille bogaczy, pensjonaty, komfortowe hotele i światowej klasy restauracje. Mieszkał tu Ernest Hemingway i autor powieści "Tramwaj zwany porządaniem", Tennessee Williams, a prezydent Truman chciał tu nawet przenieść Biały Dom.
Duval Street przed 1920
Linia kolejowa Henry Flaglera, której budowę rozpoczęto w 1905 roku, połączyła 29 wysp od Homestead na samym "dole" półwyspu florydzkiego do Key West, 129 mil dalej na zachód. Pochłonęła miliony dolarów i życie kilkuset pracowników pracujących w nieznośnych podzwrotnikowych upałach. Na kilku wysepkach wzdłuż powstającej linii, Flagler zbudował osiedla mieszkalne dla robotników i całe zaplecze niezbędne do życia w takich warunkach i zapewnił pełne zaopatrzenie we wszystko. Budowa trwała siedem lat, pierwszy pociąg przejechał nową trasą 22 lutego 1912 roku.
Wielka Depresja lat 30-tych XX wieku nie ominęła również Key West i pozostałych wysepek archipelagu. Głowne źródło dochodów miasta - turystyka - zamarła niemal całkowicie, a w 1935 roku linię Flaglera prawie zupełnie zniszczył jeden z najpotężniejszych huraganów jakie nawiedziły kiedykolwiek Florida Keys - słynny Labor Day hurricane. Key West stało się bankrutem. Właśnie wtedy powstał pomysł zastąpienia kolei - autostradą. Realizację sławnego projektu Florida Keys Overseas Highway rozpoczęto w 1938 roku, lecz przerwał go wybuch II Wojny Światowej. Drogę dokończono dopiero po wojnie.
Key West nie żyje już z wraków, parowce, radio i współczesne sposoby nawigacji, dawno zepsuły ten biznes, ani z żadnego przemysłu, jak dawniej. Wytwórnie cygar przeniosły się do Tampy sto lat temu, zresztą i tam ten biznes też już dawno prawie całkiem zamarł. Kto jeszcze dziś pali cygara? W mieście nie ma już fabryk ani wytwórni gąbek, są za to tłumy turystów przez cały rok, są całe mile barów i nocnych klubów ciągnących się w poprzek wyspy na całej długości Duval Street. Key West znalazło całkiem inny sposób na życie. Jest nim turystyka, koguty, koty Hemingway'a i opowieści pilotów wycieczek. A, i są jeszcze najbardziej zwariowane festiwale na świecie.
