Całe wybrzeże Californi, aż do dzisiejszej granicy ze stanem Oregon, zostało formalnie przyłączone do Imperium Hiszpańskiego przez Juan'a Rodriguez'a Cabrillo w 1542 roku, ale Hiszpanie nie prowadzili tu żadnej planowej akcji kolonizacyjnej jeszcze przez ponad dwieście lat. W środę 2 sierpnia 1769 roku, w dniu święta Matki Boskiej Anielskiej, pierwsza w pełni lądowa ekspedycja z Mexico City pod dowództwem kapitana i przyszłego gubernatora prowincji Alta California Fernando Rivera y Moncada, w której brał udział między innymi franciszkański zakonnik ojciec Juan Crespi, dotarła do dużej rzeki wpadającej do oceanu - tam gdzie dziś zaczyna się słynna płaża w Long Beach. Kapitan Moncado napisał w swoim dzienniku, że wyprawa stanęła u ujścia "pięknej rzeki" położonej na wysokości "34 stopni i 10 minut". Juan Crespi nazwał ją "El Rio de Nuestra Señora la Reina de los Angeles de Porciúncula" - "Rzeka (imienia) Naszej Pani, Królowej Anielskiej (patronki) Porciúnculi". Skracając tą długą nzawę. Hiszpanie nazywali ją po prostu "Rio Porciúncula".
Fernando Rivera y Moncada i Juan Crespi
Zgodnie z legendą, chrześcijańscy eremici zbudowali małą kapliczkę nieopodal miasteczka Assisi we włoskiej Umbrii, w miejscu wstąpienia do nieba w otoczeniu aniołów najświętszej Marii Panny. Miejsce, na którym powstała kapliczka wierni nazywali Portiuncula, co znaczy "bardzo mały kawałek ziemi". Powstałe tam we wczesnym średniowieczu miasteczko nazwano stosownie Santa Maria degli Angeli - Święta Maria od Aniołów. Kapliczkę uzyskał później Św. Benedykt. Po latach, zaniedbaną i porzuconą odkrył ją wiodący już wtedy żywot żebraka Franiszek z Asyżu. Wokół kapliczki powstał niby-klasztor złożony z lepianek i chat, w których zamieszkali przyjęci przez Franciszka mnisi dając początek zakonowi franciszkanów, oraz Św. Klara, założycielka zakonu Klarysek. Kościółek Św. Franciszka znajduje się dziś w miejscu głównego ołtarza wewnątrz zbudowanej w latach 1569-1679 przez papieża Piusa V, papieskiej bazyliki pod wezwaniem Matki Boskiej Anielskiej. Z czasem nazwa Portiuncula zaczęła być wiązana z odpustami, które początkowo można było uzyskać wyłącznie tam, od zmierzchu 1 sierpnia do zachodu słońca 2 sierpnia każdego roku. Piękną rzekę w Alta California wyprawa Moncady ujrzała właśnie 2 sierpnia, czyli w dzień odpustów w kapliczce w Asyżu i w dzień święta Matki Boskiej Anielskiej. Tego właśnie dnia, tylko ta nazwa mogła się wydać religijnym Hiszpanom jedyną stosowną.
W 1771 roku dwaj franciszkanie, Pedro Cambon i Angel Somera, zbudowali w głębi lądu misję San Gabriel Arcangel, czwartą z sieci misji zbudowanych w południowej Californi. W 1776 roku misję przeniesiono 5 mil na północny wschód, na bardziej żyzne tereny. Misja pełniła ważną rolę na szlaku handlowym łączącym Meksyk i Californię i wkrótce stała się jedną z najlepiej prosperujących misji w Californi.
Decyzją gubernatora Californi Felipe de Neve z dnia 4 września 1781 roku, założoną tu kilka lat wcześniej małą osadę na północ od misji San Gabriel, która miała umocnić wpływy hiszpańskie na tych terenach z powodu coraz częstszych wizyt Rosjan i Brytyjczyków, uznano oficjalnie za miasto i potwierdzono jej nazwę: "El Pueblo de Nuestra Señora la Reina de los Angeles Sobre el Rio de la Porciuncula" - "Miasto Matki Bożej Królowej od Aniołów nad rzeką Porciuncula". Gubernator de Neve osobiście udał się na miejsce i narysował plany rozbudowy osady, a wicegubernator Fernando Rivera y Moncada zająl się rekrutacją osadników. Chociaż osadnikom obiecywano pieniądze, stada bydła oraz nadanie ziemi na własność, przez dłuższy czas nie można było znaleźć chętnych, przeważał bowiem pogląd, że południowa część Californi nie nadawała się zupelnie do zamieszkania z powodu braku zaplecza i niebezpieczeństw czyhających tam na każdym kroku. Po kilkumiesięcznych poszukiwaniach udało się znaleźć 11 rodzin, które zgodziky się osiedlić w nowym miejscu. Tylko dwóch osadników było białymi Hiszpanami, reszta to Indianie, mulaci, murzyni i metysi. 4 września 1781 roku osadnicy, pod eskortą 17 ciężko uzbrojonych żołnierzy, przybyli na miejsce, które dzisiaj nazywa się Los Angeles. Data 4 września 1781 roku uważana jest za datę powstania miasta, a osadnicy za jego założycieli. Pierwszym burmistrzem osady został Indianin Jose Vanegas. Pierwszym Amerykaninem, który zawitał do Los Angeles, był kapitan Jose Shaler, który w 1805 roku zawinął do portu na pokładzie statku Lelia Byrd, a pierwszym cudzoziemcem, który osiedlił się w osadzie, był Portugalczyk, Jose Antonio Rocha. W roku 1818, w osadzie zamieszkał pierwszy Amerykanin, niejaki Joseph Chapman, o którym jednak nic więcej nie wiadomo.
W 1831 roku, już w okresie meksykańskim, Californię podzielono na dwie prowincje: północną i południową. Pierwszym gubernatorem prowincji południowej został Pio Pico, który wybrał Los Angeles na swoją siedzibę. Pico ostro sprzeciwiał się osiedlaniu się Amerykanów w Californi, którzy nie respektowali meksykańskiego prawa i nie byli katolikami. Akceptował Francuzów i Anglików, którzy według niego bardziej potrafili się dostosować do meksykańskiego, lub raczej kalifornijskiego stylu życia. Przewidywał, że nic dobrego nie może spotkać Californi ze strony Amerykanów. Wkrótce jego przewidywania się spełniły. W 1846 roku wojska amerykańskie zaatakowały Californię. Nie będąc w stanie otrzymać pomocy wojskowej z Meksyku, Pio Pico zorganizował 100-osobowy, słabo uzbrojony oddział, złożony z mieszkańców San Francisco, który jednak nie mógł stawić czoła regularnej armi. W 1848 roku Meksyk został zmuszony do oddania Californi Stanom Zjednoczonym.
Pierwszym amerykańskim burmistrzem Los Angeles został w 1850 roku Alpheus Hodges. Osada składała się wtedy z kilku zakurzonych ulic, drewnianych i zbudowanych z suszonych na słońcu cegieł domów mieszkalnych i wielkiej liczby saloonów, domów publicznych i jaskiń hazardu, zwanych podówczas "obiektami rekreacyjnymi" ("recreational facilities"). Na oferowane tam rodzaje rekreacji składały się gry karciane, takie jak poker, 21 (oko) albo black jack, dużo whiskey, muzyka na żywo albo przynajmniej pianista i przede wszystkim - girls, czyli prostytutki wszelkich kolorów i kształtów, oraz częste bójki a nawet strzelaniny albo ciosy nożem. W połowie lat 50-tych XIX wieku wielka kalifornijska Gorączka Złota zaczęła dobiegać końca. W 1854 roku zasoby złota były już na wyczerpaniu i cały stan pogrążył się w depresji. Los Angeles, tak jak cała reszta stanu, zaczęło również podupadać. Mała wioska wokół starej hiszpańskiej misji San Gabriel byłaby dziś pewnie prowincjonalną mieściną albo ośrodkiem wypczynkowym jakich są w USA tysiące wzdłuż wszystkich wybrzeży, gdyby nie oddana w 1869 roku wielka, transkontynentalna linia kolejowa łącząca dwie sieci - wschodnią, kończącą się w Omaha, Nebraska, z kalifornijską w Sacramento. Kolej transkontynentalna była pierwszym etapem integracji wielkich terytoriów uzyskanych przez USA w wyniku zakupu Louisiany w 1803 roku i wygranej wojny z Meksykiem. W mieście nie zaszły jednak żadne poważne zmiany aż do 1876 roku, kiedy Amerykę i wkrótce resztę świata, zelektryzowała niezwykła wiadomość, że oto komfortowy ekspres przejechał trasę z Nowego Jorku do Californi w 84 godziny i 39 minut, pobijając wszelkie rekordy i osiągając średnią szybkość ponad 40 mil na godzinę! Było to wydarzenie historyczne, na miarę światową i pisały o nim wszystkie gazety.
Transcontinental Express w San Francisco, rycina ca. 1876r.
W tym samym roku przedłużono linię z San Francisco do Los Angeles i dalej na południe, aż do San Diego. Los Angeles stało się ważnym przystankiem na kolejowej mapie Ameryki. Kończyły się tu później transkontynentalne linie ze Środkowego Zachodu i z Arizony, a nowa linia przez Barstow i San Bernardino, łącząca ją z istniejącą już magistralą z Albuquerque przez Kingman i Flagstaff, okazała się łatwiejsza dla wielkich składów towarowych niż stara, przez góry Sierra Nevada do San Francisco. Los Angeles stało się typowym "boom town", które swoje przetrwanie - jak dziesiątki tysięcy na mapie USA - zawdzięcza którejś z wielkich kompanii kolejowych. W tym samym czasie w powiecie Los Angeles pojawiły się pierwsze sady cytrusowe, z których owoce transportowano koleją na wschód kraju co najmniej 10 lat wcześniej zanim, dzięki linii Henry Flaglera, zaczęły tam trafiać cytrusy z Florydy. Około roku 1889 sady w powiecie Los Angeles zajmowały ponad 13,000 akrów (5,200 ha) powierzchni.
Populacja miasta liczyła w 1860 roku 2,300 mieszkańców i zaczęła szybko wzrastać, zwłaszcza po ukazaniu się w gazecie New York Tribune cyklu artykułów o zaletach i korzyściach osiedlenia się w Californi. W 1900 roku liczba mieszkańców zwiększyła się do 100,000 osób. W 1897 w mieście pojawił się pierwszy automobil zbudowany w małym warsztacie przez mechanika S.D Sturgisa dla niejakiego Filipa Erie, który był pierwszym kierowcą przemierzającym ulice Los Angeles bryczką bez konia. Siedem lat później, w roku 1904, po mieście poruszało się już 1,600 pojazdów napędzanych prądem elektrycznym z baterii, parą i - co wprost zadziwiające - odpadem produkcyjnym powstającym przy produkcji czystej nafty i kerosenu, z którym nie wiadomo było co zrobić. Odpad ten nazywano "gasoline". Nazwa ta jest używana w USA po dziś dzień na określenie benzyny, a stacje benzynowe nazywają się "Gas Stations". Dopuszczalna prędkość na terenie zamieszkałym wynosiła 8 mil na gdzinę (12.9 km/h), a w dzielnicach przemysłowych - 6 (9.7 km/h).
Zaraz na początku XX wieku, w nowopowstałym miasteczku Hollywood, początkujący producent filmowy i aktor Gilbert Anderson, ukrywający się przed adwokatami Thomasa Edisona za bezprawne używanie jego patentu - kamery filmowej, założył pierwsze studio produkujące ruchome obrazy. W ciągu następnych dziesięcu lat powstało tam jeszcze kilkanaście studiów, wiele istniejących już firm przenosiło swoje studia ze Wschodniego Wybrzeża dla lepszego klimatu Californi i braku restrykcji w prowadzeniu biznesu filmowego. Film zrobił błysklawiczną i oszłamiającą karierę. Nowe studia i kina pojawiały się jak przysłowiowe grzyby po deszczu i Los Angeles stało się niekwestionowaną stolicą filmu. Miasto utrzymało ten status do dziś, przez ponad sto lat istnienia tej sztuki.
W 1920 roku liczba mieszkańców miasta osiągnęła milion, a w 1930 Los Angeles liczyło już 2 miliony mieszkańców, do czego w dużym stopniu przyczyniło się odkrycie w okolicy miasta ropy naftowej. Podczas II wojny światowej zbudowano nieopodal dwie fabryki samolotów i sprzętu lotniczego Lockheed i McDonnell Douglas. Zwiększająca się liczba robotników wywołała też wielki boom budowlany. Większość zbudowanych wtedy domów istnieje do dziś.
